每經(jīng)編輯 杜宇

近兩年來多基因編輯豬的異種器官移植技術(shù)在美國取得重大進展，先后已有2例心臟和2例腎臟的豬到人的活體移植，值得高興的是，目前還有1例腎臟移植患者健在，這給最終豬到人的異種器官移植發(fā)展帶來了希望。然而，美國學者認為肝臟功能過于強大，包括代謝、免疫、造血、凝血等功能，豬到人的異種肝移植一直沒有涉足。

據(jù)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院官方微信號5月24日消息，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院宣布，2024年5月17日，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院孫倍成教授團隊和云南農(nóng)業(yè)大學魏紅江教授團隊合作，在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院成功將經(jīng)過基因改造的豬肝臟移植到了一位肝71歲右葉巨大肝癌的男性病人身上，病人狀況良好，今天是術(shù)后第七天，患者已經(jīng)下地自由活動，沒有發(fā)現(xiàn)超急性和急性排斥反應，凝血系統(tǒng)沒有障礙，肝功能已經(jīng)恢復正常，移植豬肝每天有200ml左右金黃色膽汁分泌，CT和B超證實移植豬肝臟肝動脈、門靜脈、肝靜脈血流完全正常。本例轉(zhuǎn)基因豬到活體人的異種移植取得成功，開創(chuàng)了轉(zhuǎn)基因豬異種肝移植的先河。經(jīng)過檢索是世界首例活體人的異種肝移植手術(shù)，也是全球第五例活體人的異種器官移植手術(shù)，是中國科學家從0到1的原始創(chuàng)新，說明中國科學家異種肝移植技術(shù)已經(jīng)站上了全世界的最前沿，將成為醫(yī)學領域最重要的突破之一。

手術(shù)場景 （圖片來源：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院官方微信號）

此次10基因編輯豬到病人的肝臟異種移植，選擇的病人為右葉巨大肝癌患者，在介入等治療無效，隨時可能出現(xiàn)破裂的情況下，基于同情及無傷害緊急的原則，充分征得家屬和患者知情同意，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院分別召開學術(shù)委員會、臨床新技術(shù)倫理委員會、器官移植倫理委員會及動物倫理委員會，同意開展該例患者異種輔助肝移植研究。

首先切除該患者右肝巨大腫瘤，術(shù)中證實剩余的左葉肝臟不足以滿足肝癌患者的肝功能，于是將在云南農(nóng)業(yè)大學云南省小型豬基因編輯與異種器官移植重點實驗室獲取的514克重的10基因編輯豬（11月齡，體重32kg，雄性）肝臟移植到患者右側(cè)肝窩內(nèi)，手術(shù)非常順利，即刻分泌膽汁。

該例手術(shù)的成功創(chuàng)造了醫(yī)學史上多個奇跡，包括制定了豬全肝如何植入、免疫抑制劑的使用、異種肝移植圍手術(shù)期管理等全球標準，使異種豬肝移植進入臨床成為可能，將為人類健康作出重要貢獻。

本次異種肝移植的“肝源”來自云南農(nóng)業(yè)大學云南省小型豬基因編輯與異種器官重點實驗室魏紅江教授團隊，他們近期研發(fā)了最新的10基因編輯豬，編輯基因為GTKO、CMAHKO、β4GalNT2KO、hCD46、hCD55、hTBM、hEPCR、hCD47、hCD39、hCD59，可以有效避免異種器官移植的超急性及急性排斥反應、凝血功能障礙等。

此次在豬到人的臨床輔助異種肝移植，是安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院與云南農(nóng)業(yè)大學基礎與臨床合作共同成果，也離不開空軍軍醫(yī)大學竇科峰院士團隊、清華大學董家鴻院士團隊開展豬到人類腦死亡受體異種肝移植研究的創(chuàng)新引領，是中國科學家在異種移植研究領域的集體智慧。

圖片來源：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院官方微信號

異種移植是指將動物的器官移植到人體中，目前處于實驗階段，旨在解決人類器官捐獻短缺的問題。作為供體的動物需要經(jīng)過多處基因編輯以避免被人體免疫系統(tǒng)排斥，此外還要避免器官長得過大或引發(fā)血栓。

對豬的細胞進行基因編輯已是一項相對成熟的技術(shù)，并且豬的繁殖能力較強，易于規(guī)模飼養(yǎng)，這些使豬成為目前技術(shù)條件下異種移植供體的最佳選擇。

據(jù)公開資料，美國先后已有2例心臟和2例腎臟的豬到人的活體移植。

全球首例豬心臟移植人體手術(shù)在美國完成。2022年，美國馬里蘭大學醫(yī)學中心進行了世界上首例成功的豬心臟異體移植手術(shù)，該手術(shù)中使用的豬心臟來自基因編輯過的豬。手術(shù)兩個月后該患者宣告死亡，或死于移植器官攜帶的豬病毒性病原體及排斥反應。

該團隊還在2023年完成了世界上第二例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)，患者在術(shù)后存活了近六周。和第一例相似，在最初沒有明顯排斥證據(jù)的情況下，患者出現(xiàn)了排斥反應。

2024年3月16日，美國麻省總醫(yī)院移植中心完成了全球首例轉(zhuǎn)基因豬腎活體移植。不過遺憾的是，患者在手術(shù)兩個月后死亡。

據(jù)央視新聞，美國馬薩諸塞綜合醫(yī)院3月21日發(fā)布消息稱，該院醫(yī)學專家已成功為一名美國男性終末期腎病患者進行了一項特殊的移植手術(shù)，將經(jīng)基因編輯的豬腎臟移植入其體內(nèi)。這是全球首例。這名男子術(shù)后恢復良好。

據(jù)介紹，該院移植中心的專家于16日進行了這項耗時4小時的手術(shù)。接受豬腎臟移植的患者是現(xiàn)年62歲的理查德·斯萊曼。斯萊曼多年來一直患2型糖尿病和高血壓，曾長期透析。他于2018年12月在該院接受了腎移植手術(shù)，但幾年后其移植的腎臟出現(xiàn)衰竭跡象，不得不于2023年5月恢復透析。后來斯萊曼出現(xiàn)血管通路相關并發(fā)癥，醫(yī)生建議其進行豬腎臟移植。美國食品和藥物管理局基于“同情使用”規(guī)則批準了這項移植手術(shù)。

該醫(yī)院表示，這次移植手術(shù)使用的豬腎臟經(jīng)過了69處基因組編輯，其中包括“敲除”會引起人類排異反應的基因，添加一些人類基因以改善動物器官與人體的兼容性。此外，研究團隊讓豬體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因失活，以防相關病毒影響接受移植者。該院醫(yī)學專家表示，希望這種移植方案能為全球數(shù)百萬腎衰竭患者帶來希望。

據(jù)美國非營利機構(gòu)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡組織數(shù)據(jù)，美國有超過10萬人等待器官移植，平均每天有17人在等待器官的過程中死亡。為應對人體器官供應源短缺，研究人員長期致力于研究異種器官移植。豬因其器官組織結(jié)構(gòu)、生理功能和大小與人體器官相近，被視為異種器官移植最佳供體動物之一，但異種器官移植仍有許多困難和風險有待通過科學研究和臨床試驗攻克。

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封面圖片來源：：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院官方微信號