每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 董興生    

5月21日，百利天恒（SH688506，股價183.5元，市值736億元）公告，旗下雙抗ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）BL-B01D1乳腺癌適應(yīng)癥取得進(jìn)展，其用于局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成首例受試者入組。

乳腺癌中，HR+HER2-乳腺癌占據(jù)70%的亞型。目前，大多數(shù)HR+HER2-晚期乳腺癌患者能受益于內(nèi)分泌治療，但仍然存在內(nèi)分泌原發(fā)或繼發(fā)耐藥的臨床障礙。同時，HR+HER2-早期乳腺癌的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險也不容忽視，這些都是未解決的臨床需求。

針對HR+HER2-乳腺癌，不少企業(yè)的ADC藥物在該領(lǐng)域進(jìn)行了布局。其中，阿斯利康與第一三共株式會社聯(lián)合開發(fā)的重磅ADC藥物德曲妥珠單抗（Enhertu）已經(jīng)在HER2陽性和HER2低表達(dá)乳腺癌方向取得突破。

BL-B01D1乳腺癌適應(yīng)癥Ⅲ期臨床首例受試者入組

5月21日，百利天恒公布了此前與百時美施貴寶達(dá)成合作的BL-B01D1的一項(xiàng)研發(fā)進(jìn)展。

圖片來源：公告截圖

公告顯示，BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC）單藥用于局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于近日完成首例受試者入組。此外，該藥物單藥治療末線鼻咽癌、二線食管鱗癌的國內(nèi)Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)正處于受試者入組階段。

BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的全球獨(dú)家可同時靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。去年12月，百利天恒公告全資子公司SystImmune與百時美施貴寶就BL-B01D1的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益達(dá)成全球戰(zhàn)略合作協(xié)議。

根據(jù)合作協(xié)議，雙方將合作推動BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。SystImmune將通過其關(guān)聯(lián)公司獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在中國內(nèi)地的開發(fā)、商業(yè)化以及在中國內(nèi)地的生產(chǎn)，并負(fù)責(zé)生產(chǎn)部分供中國內(nèi)地以外地區(qū)使用的藥品。百時美施貴寶將獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。

合作協(xié)議生效后，百時美施貴寶將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達(dá)5億美元的近期或有付款；達(dá)成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達(dá)71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達(dá)84億美元。這一首付款金額也創(chuàng)下中國藥企對外授權(quán)（License-out）首付款的新高。

藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，BL-B01D1在國內(nèi)共登記了21項(xiàng)臨床試驗(yàn)，覆蓋肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管鱗癌、鼻咽癌等癌種，其中6項(xiàng)臨床試驗(yàn)處于Ⅲ期階段。涉及乳腺癌的Ⅲ期臨床分別為在局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者中對比BL-B01D1與醫(yī)生選擇的化療方案臨床研究；在局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌患者中對比BL-B01D1與醫(yī)生選擇的化療方案期臨床研究。

在美國，BL-B01D1主要開展針對非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，其I期臨床試驗(yàn)于2023年7月獲得FDA批準(zhǔn)。

HER2、TROP2靶向ADC藥物取得HR+HER2-乳腺癌研究突破

HR+HER2-乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，CDK4/6抑制劑開啟了HR+HER2-晚期乳腺癌的靶向治療時代。對于HR+HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是當(dāng)前國內(nèi)外指南共同推薦的標(biāo)準(zhǔn)一線、二線治療選擇。

盡管大多數(shù)HR+HER2-晚期乳腺癌患者能受益于內(nèi)分泌治療，預(yù)后得到顯著改善，但仍然存在內(nèi)分泌原發(fā)或繼發(fā)耐藥的臨床障礙。并且，在接受其他以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的方案治療后，這種耐藥性也可能持續(xù)存在。同時，HR+HER2-早期乳腺癌的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險也不容忽視，這些都是未解決的臨床需求。

因此，ADC藥物為內(nèi)分泌抵抗或快速進(jìn)展的HR+HER2-乳腺癌人群帶來了新希望。目前，包括HER2靶向、Trop-2靶向新型ADC藥物在HR+HER2-乳腺癌（包括HR陽性HER2低表達(dá)）治療領(lǐng)域已經(jīng)取得突破性研究進(jìn)展。

在HER2靶向，阿斯利康與第一三共株式會社聯(lián)合開發(fā)的重磅ADC藥物德曲妥珠單抗（Enhertu）已經(jīng)在HER2陽性和HER2低表達(dá)乳腺癌方向取得突破。去年7月，Enhertu獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，單藥適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。更早前，Enhertu在國內(nèi)獲批用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，這是德曲妥珠單抗在中國獲批的首個臨床適應(yīng)癥。

TROP2靶向方面，包括Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）、戈沙妥珠單抗（SG）、SKB264在內(nèi)的多種ADC藥物也先后在HER2陰性領(lǐng)域取得進(jìn)展。2023年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，Dato-DXd公布了TROPION-Breast01研究（摘要號：LBA11）的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與化療方案組相比，Dato-DXd組中位無進(jìn)展生存期（mPFS）取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的顯著改善。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，Dato-DXd聚焦于內(nèi)分泌治療耐藥人群，相比化療展現(xiàn)了療效優(yōu)勢，有望破局經(jīng)治HR+HER2-晚期乳腺癌的后線治療。

相較之下，百利天恒BL-B01D1選擇的EGFR和HER3也是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，EGFR的重要性無需多言。HER3廣泛存在于許多重要實(shí)體腫瘤，如肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等，并被證實(shí)是腫瘤耐藥性的重要驅(qū)動因素。在HER3靶點(diǎn)，第一三共株式會社與默沙東聯(lián)合開發(fā)的HER3-Dxd已經(jīng)提交上市申請，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。HER3-DXd有望成為全球首個上市的、針對HER3靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法。

這意味著，百利天恒BL-B01D1不僅需要與其他ADC藥物展開研發(fā)競速，也需要與HER2、TROP2靶向ADC藥物在乳腺癌HER2陰性領(lǐng)域展開療效比拼。

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