每經(jīng)記者 許立波  林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

今日（2月11日）一早，信達生物發(fā)布公告披露自家PD-1藥物出海受挫。

幾小時前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）剛以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗，以消除目前產(chǎn)品“臨床試驗無國際多中心臨床研究、無頭對頭試驗”兩大不足。

公告顯示，根據(jù)委員會投票建議，信迪利單抗需要證明在美國人群和美國醫(yī)療實踐中的適用性，但提示“ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力”。此前，公司公布的FDA作出決議的目標日期是今年3月。

《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理發(fā)現(xiàn)，目前，君實生物（688180，SH）、百濟神州（06160，HK）、康方生物（09926，HK）等國產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請，雖然均基于國際多中心臨床試驗向FDA提出上市申請，但對照組分別為化療、安慰劑等。在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，頭對頭實驗的缺失仍可能成為出海阻礙。 

建議繼續(xù)做頭對頭實驗

信迪利單抗是一款創(chuàng)新PD-1抑制劑，由信達生物與禮來共同開發(fā)和商業(yè)化。

信達生物的公告顯示，該藥物此次在美國申報上市的適應癥為信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（“nsqNSCLC”）一線治療，主要基于在中國開展的ORIENT-11臨床三期試驗資料。

據(jù)悉，ODAC就已上市和臨床中的腫瘤藥品，為FDA提供獨立的專業(yè)性意見。FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力。

因此，作為首次直面ODAC、闖關FDA的國產(chǎn)PD-1腫瘤藥物，信迪利單抗在2月10日晚間面對的ODAC審評會議結果備受業(yè)界和投資者關注。

然而事與愿違，最終ODAC會議以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗，這也意味著信迪利單抗在美國的上市申請暫時遇挫。

據(jù)了解，ODAC提出異議的主要原因則是，信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進行而非國際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗以無進展生存期（PFS）為臨床終點，F(xiàn)DA則認為應當以總生存期（OS）為臨床終點，且應該把已批準的PD-1療法作為對照組進行頭對頭試驗。

值得注意的是，盡管信達生物認為“ORIENT-11是一項高質(zhì)量、高標準、由經(jīng)驗豐富的臨床研究者參與的符合全球認證GCP要求的中國臨床試驗”，“展示了信迪利單抗良好的風險獲益關系”，并且FDA也沒有對信迪利單抗的安全性和有效性提出質(zhì)疑，但此次遇挫仍反映出全球多中心臨床試驗的重要性，以及FDA對于藥物在美國人群和美國醫(yī)療實踐中適用性的關注。

事實上，由于美國FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur在近日發(fā)表文章，再次強調(diào)了利用單一國家臨床數(shù)據(jù)的上市申請存在問題的觀點，透露出美國對PD-1單抗審批收緊的信號，業(yè)界對信達生物PD-1藥物闖關的挫折早有預測。

對于這一結果，信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示，“雖然對于這次ODAC投票結果感到遺憾，我們將與禮來共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請的相關審評工作”。禮來則在官網(wǎng)上就此次ODAC會議發(fā)表了聲明，同樣對這一結果表示遺憾，但“感謝有這個機會能公開充分地討論信迪利單抗的注冊申請，以及針對單一國家臨床研究的監(jiān)管尺度的廣泛討論”。 

出海廠商將普遍面臨壓力

盡管最終折戟ODAC，但據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理，除信達生物外，君實生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥等國產(chǎn)PD-1企業(yè)也已向FDA遞交上市申請，國產(chǎn)PD-1闖關FDA之路仍在繼續(xù)。

其中，君實生物是國內(nèi)首家向FDA提交PD-1上市申請的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企，于2021年3月向FDA滾動提交了PD-1用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌（npc）的上市申請。

在君實生物今年1月的投資者關系活動上，公司表示針對特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線治療，以及單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項適應癥，F(xiàn)DA的生物制品許可申請（BLA）審評正在如期進行，擬定的處方藥用戶付費法案（PDUFA）目標審評日期為今年4月。

君實生物此前披露，上述BLA主要基于兩項研究的數(shù)據(jù)結果，分別是一項多中心、開放標簽、II期關鍵注冊臨床研究，一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的III期關鍵注冊臨床研究。

百濟神州則是全球化較徹底的一家。根據(jù)內(nèi)部人士提供給記者的資料，其PD-1抗體替雷利珠單抗從進入臨床階段之初即采取全球化開發(fā)策略，目前共有11項全球關鍵性臨床研究正在展開。

而基于一項全球III期臨床試驗的研究結果，對比研究者選擇的化療，用于晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者二線治療的有效性和安全性，公司已向美國FDA遞交新藥上市申請。

此外，恒瑞醫(yī)藥的PD-1卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應癥沖擊FDA同樣基于國際多中心Ⅲ期研究。值得一提的是，這也是公司首個國際多中心Ⅲ期臨床研究?；诖搜芯浚ㄈ鹄閱慰怪委熗砥诟渭毎┻m應癥于2021年4月獲得FDA孤兒藥資格，F(xiàn)DA的BLA/NDA（新藥申請）遞交前的準備工作也已經(jīng)啟動。

總的來看，上述幾家國產(chǎn)PD-1廠商均基于國際多中心臨床試驗向FDA提出上市申請，全球化成色較信達生物更高，但其對照組分別為化療、安慰劑等，鮮少以“已批準的PD-1療法作為對照組進行頭對頭試驗”。在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，這些問題可能成為出海阻礙。

對于信達生物此次遇挫，有投資界人士表示，不僅對國產(chǎn)PD-1，對國內(nèi)創(chuàng)新藥物的出海均構成損傷，比起業(yè)界認為的“利空出盡”，更像是“利空實錘”。此前，全球多中心臨床試驗和頭對頭試驗一直都是國內(nèi)創(chuàng)新藥出海的審批標準，但是大多數(shù)國內(nèi)藥企的臨床試驗質(zhì)量和資本實力都無法支撐兩項條件，所以導致出海失敗。

“在現(xiàn)在這種市場環(huán)境下，（影響）比較不好。”該人士說。

此外，目前在美國市場獲批上市的PD-1產(chǎn)品已有多款，其中還包括K藥和O藥等重磅產(chǎn)品。這意味著，國產(chǎn)PD-1出海的適應癥，以及產(chǎn)品獲批后合作方的銷售能力都尤為重要。是扎進紅海市場掙扎，還是差異化另辟蹊徑，將是上市速度之外，決定國產(chǎn)PD-1出海成敗的看點。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-501152593